，在电还原交叉偶联耦合质子转移反应方面取得重要研究进展，相关研究成果发表在化学领域顶级期刊上，题为“Room Temperature Electroreductive α-Alkylation of N-Heteroarenes with Styrenes”。该研究在无隔膜电解槽里利用阳极氧化产生的锌离子对氮杂芳烃进行活化，通过配位降低它们的还原电位，发展了芳基乙烯对非活化氮杂芳烃的室温电还原α-烷基化反应。该还原交叉偶联反应具有反应底物范围广、操作简单便捷、区域选择性优异、反应条件温和、无需使用高压氢气和过渡金属催化剂等优点，为传统方法难以获得的α-烷基环胺的直接与多样性构建提供了一种高效、实用的新方法。华南理工大学

  2-烷基环胺不仅在天然产物中的广泛存在，而且在药物、农用化学品、功能材料、配体、化学传感器等功能产物的开发方面存在广泛的用途。图1a所示为几种代表性2-烷基四氢喹啉。化合物1和化合物2是生物活性生物碱，化合物3是抗疟疾药物。一般来说，这些化合物能够最终靠催化还原2-烷基氮杂芳烃（方案1b-1）来合成，但由于原料可获得种类有限，这种策略限制了合成的多样性。为客服这一障碍，通过Suzuki偶联（方案1b-2）或Minisci杂芳基α-位烷基化（方案1b-3）先构建2-烷基氮杂芳烃再进行催化还原亦可实现该类化合物的合成。然而，取代的氮杂芳烃的还原常常要高温和加压氢气，这会产生潜在安全问题。此外，这一些方法要经历多步反应和中间体纯化，使用过渡贵金属催化剂和不易获得的卤代底物，而Minisci C-H烷基化会产生区域异构体，需要用过量的氧化剂和酸性活化剂。这一些因素阻碍了它们的实用性。在这种情况下，发展安全且易于操作的方法，从简单易得的原料直接和多样化地实现2-烷基环胺的合成具备极其重大意义。

  最近，还原作为一种底物激活策略被用来赋予不饱和化学体系新的反应活性，这为创造功能分子提供了巨大的潜力。作者设想将α-烷基化键入到氮杂芳烃的还原中，这将为直接和多样化合成2-烷基环胺提供一种理想的方法。然而，到目前为止，该目标仍然是一个挑战，因为很难将两种可被还原底物的选择性还原和耦合过程糅合成有序的串联反应。有必要注意一下的是，电化学所用的电极、电位、电流和电解质具备优秀能力的可调性，电还原已被很好地应用于构建各种化学键。基于电合成的可调控特点和苯乙烯能产生稳态苄基自由基的能力，作者设想电还原耦合质子转移可提供氢还原剂，将为氮杂芳烃与芳基乙烯的还原α-烷基化提供解决方案（方案1c）。然而，要实现该合成设想，至少要解决三个挑战：（1）电还原诱导氮杂芳烃的还原去芳构化需要较高过电位，这轻易造成两种偶联剂的竞争性还原，产生环胺和芳乙烷副产物。因此，研究需要筛选兼容的电还原体系确保两种不饱和反应物之间的选择性还原；（2）电还原产生的自由基须足够稳定，以便于另一反应物对其进行捕获；（3）反应需筛选兼容的质子源使氢原子可嵌入目标产物中，而阴极上热力学有利的析氢反应被有效抑制。

  作者认为金属阳极氧化所产生的金属离子可作为路易斯酸，对惰性氮杂芳烃进行活化而降低其还原电位。因此，作者使用价廉易得的金属作为阳极，以期牺牲阳极既做还原剂亦做活化剂以促进无隔膜电解槽里的阴极反应。在对反应条件进行细致优化后，作者最终选取在氩气氛围下锌做阳极、石墨碳做阴极、四丁基碘化铵做电解质、极性DMF做溶剂、8毫安电流在25℃为最优反应条件，对各种反应底物的普适性进行了探索。如图2和图3所示，一系列氮杂芳烃与芳基乙烯均能够顺利实现2-烷基环胺的构筑。

  接下来，作者对反应机理进行了深入探索。如图4-1a所示，作者对模型反应经8 h后进行中断， LC-MS检测分析表明除还原偶联产物C1（产率为37%）外，反应产生了少量的2-烷基二氢喹啉C1。化合物C1在反应完成后被完全转化为目标产物C1，说明C1是反应的关键中间体。喹啉A1与烯烃B35进行自由基钟实验，反应得到了开环产物C70。同样，在标准条件下对化合物B35做处理，反应生成了化合物C70-b和进一步还原产物C70-a（图4-1b），这表明反应经了自由基途径，喹啉类和苯乙烯类都可能是自由基前体，TEMPO捕获的二氢喹啉和苯乙烷基自由基加合物的发现进一步支持了这一结论（图4-1c中的C1-a和C1-b）。在标准条件下，作者用氘化的DMF代替DMF进行模型反应，只得到未氘化的产物C1（图4-1d）。相比之下，在真空手套箱中使用严格干燥的试剂进行模型反应，0.2 mL的D2O的加入可使还原位点产生高含氘的产物C1-dn（图4-1e）。因此，反应体系中的H2O充当了质子源。此外，自由基清除剂乙烯-1,1-二基二苯B12与A1反应1 h后，生成了γ-质子化和γ-甲酰化的二氢喹啉C35-a和C35-b（图4-1f，图S6和S7），这表明反应生成了二苯基取代碳阴离子中间体，该中间体能够捕获质子和从DMF中捕获亲电羰基单元。

  进一步，作者采用浓度为5 mM的底物A1和B1以及直径为2毫米的电极，进行循环伏安实验，以获得模型反应的更多信息。如图4-2所示，A1的第一次还原呈现准可逆模式，还原的两个峰分别为-2.07 V和-2.64 V，而苯乙烯B1的还原电位为-2.54 V（图4-2a）。然后，在DMF溶液中加入ZnI2到喹啉A1中，出现了一个新的还原峰（图4-2b，-1.66 V），而在一定浓度ZnI2的溶液中加入慢慢的变多的B1，B1的还原峰无显著变化（图4-2c）。同样，在一定ZnI2溶液中加入慢慢的变多的A1，其电流逐渐增加。根据结果得出，锌离子能够最终靠配位激活喹啉A1，使A1的还原更容易，这种配位亦得到了核磁分析验证，因加入了ZnI2会导致喹啉A1的化学位移发生了明显的变化。相比之下，锌离子通过配位对苯乙烯B1的活化非常有限。有必要注意一下的是，喹啉A1还原中间体的两个氧化峰的强度随着起始溶液中加入ZnI2量的增加而逐渐降衰减（图1-2b），这表明锌离子与喹啉的还原中间存在相互作用。

  基于上述机理研究和相关文献，图5描述了模型反应生成产物C1的可能途径。最初，被锌离子激活的喹啉A1在阴极上进行电还原，并从反应体系的水中获取质子，产生烯丙基自由基int-1。过量苯乙烯B1的存在有利于自由基int-1的捕获，生成被邻芳基稳定的自由基int-2。随后，int-2经单电子还原为碳阴离子int-3和水中质子获取而产生二氢喹啉C1（路径A），同时生成Zn(OH)2沉淀。或者，苯乙烯B1经单电子还原为自由基阴离子B1，然后与int-1进行偶联，也可生成中间体int-3（路径B）。最后，二氢喹啉C1的C-C双键经类似的电还原产生目标产物2-烷基四氢喹啉C1。就模型反应而言，路径a比路径b更有利。

  最后，作者探索了新反应方法的用途。在最佳条件下，喹啉A1与5-乙烯基苯并[d][1,3]二恶唑B29先进行还原交叉偶联得到的2-烷基四氢喹啉C64， 该化合物经氮甲基化即可高产率得到天然产物Galipinine（C71），这是一种抗疟疾药物（图6a）。按照相同的步骤，作者先制备四氢喹啉中间体C50（图6b），经进一步N-甲基化反应便可高产率制备天然产物CuspareineC72。通过铱催化转移氢化环化，化合物C1转化为julolidineC73，该化合物可用于生物医药分子和化学传感器的开发（图6c）。此外，C1经N-磺化产生抗锥虫体药物C74（图6d）。化合物C8与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯经N-酰基化以83%的产率生成化合物C75，它是微管蛋白聚合抑制剂的类似物（图6e）。这些例子验证了新电化学合成方法的潜在用途。

  华南理工大学张珉课题组通过采用耐外源空气和水分的无隔膜电解槽，于室温下发展了非活化氮杂芳烃与芳基乙烯的直接电还原交叉偶联反应。该合成具有反应底物范围广、操作简单便捷、区域选择性优异、反应条件温和、无需使用高压氢气和过渡金属催化剂等特点，为传统方法难以获得的α-烷基环胺的直接与多样性合成提供了一种高效、实用的新方法。阳极氧化产生的锌阳离子对氮杂芳烃的活化起着及其重要的作用，通过配位降低它们的还原电位。鉴于所得产物的重要性，本研究工作有望得到进一步开发与应用。此外，本研究中电还原去芳构化与路易斯酸活化底物相结合的策略有望开发出更多惰性（杂）芳烃资源高值化转化新方法。

  上述研究工作发表在CCS Chemistry。华南理工大学张珉教授为论文通讯作者，课题组博士研究生王毛锐为本文第一作者。张珉教授对整个研究工作进行了全程跟踪、指导与论文攥写、博士研究生王毛锐进行了相关的实验工作、华南理工大学江焕峰教授和法国雷恩第一大学Pierre. H. Dixneuf教授对本论文修改给予了指导。

  张珉，男，华南理工大学教授、博士生导师、德国洪堡学者、国家四青人才、广东省自然科学杰出青年基金获得者。2009年分别获法国雷恩一大化学与华南理工大学应用化学博士学位（合作培养）。2011年获全国百篇优秀博士论文提名奖。课题组主要是做绿色催化合成化学方面的研究工作。截至2023年7月，已在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed、Nat. Commun.、ACS Catal.、Chem. Sci、Green Chem.等国际权威学术期刊上发表SCI论文110余篇，获授权专利15件。此外，张珉教授积极服务于地方经济建设，近年间主持了多项企业技术开发项目。至今，已有多款表面清洗剂实现了产业化应用，被大范围的使用在金属、电子、LED 、模具、机械、UV漆、塑胶、橡胶粉尘、残留油污等的清洗。